蛋白質(zhì)降解療法可能會讓你感覺很陌生,不像CAR-T、PD-1一樣已經(jīng)耳熟能詳。但是,蛋白質(zhì)降解療法被寄予厚望,《Nature》稱其是下一個(gè)“重磅炸彈”療法!
與此同時(shí),輝瑞、諾華、默沙東、GSK等制藥巨頭已經(jīng)紛紛在這一領(lǐng)域砸下數(shù)十億美元的投資。這個(gè)領(lǐng)域究竟有著怎樣的魅力,吸引生物醫(yī)藥公司大量涌入?
打破傳統(tǒng)藥物定義,或可用于治療癌癥
這種被稱為靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation)的療法利用細(xì)胞的自然系統(tǒng)來清除不需要的或受損的蛋白質(zhì)。
自人類基因組被解讀以來,研究人員就在試圖靶向成千上萬導(dǎo)致疾病的蛋白。傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的蛋白;RNAi技術(shù)和基因編輯有可能靶向另外的80%,但仍存在諸如藥物遞送、藥效和安全性等技術(shù)問題。靶向蛋白降解可以與其他藥物無法結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)合。
這些蛋白質(zhì)降解劑有多種形式,最受矚目的是耶魯大學(xué)研究人員花費(fèi)20多年時(shí)間開發(fā)的、今年即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)的水解靶向蛋白質(zhì)的嵌合體(Proteolysis-targeting Chimaeras,簡稱PROTACs) 。
PROTACs 結(jié)構(gòu)看起來比較異常,一度被行業(yè)質(zhì)疑不能作為藥物。傳統(tǒng)小分子的作用原理是抑制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,而PROTACs 的作用原理是將這些蛋白送入蛋白酶體進(jìn)行完全降解,這打破了傳統(tǒng)藥物的定義。
PROTACs 經(jīng)常看起來像啞鈴,是由兩個(gè)結(jié)合端和一根細(xì)繩連接而成的分子。
PROTACs 的作用原理主要分三步(參考作用機(jī)理示意圖):
首先,兩個(gè)結(jié)合端一個(gè)抓住目標(biāo)蛋白,而另一個(gè)抓住泛素連接酶(ubiquitin ligase,細(xì)胞內(nèi)廢物處理系統(tǒng)的一部分)。
接著,泛素連接酶能夠?qū)⒁环N叫做泛素(ubiquitin)的小蛋白貼在目標(biāo)蛋白上。泛素通常在細(xì)胞內(nèi)是用來標(biāo)記有缺陷或受損的蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)一旦被貼上泛素標(biāo)簽,就像發(fā)出一種“請降解處理”的指令,指示細(xì)胞的蛋白酶完成對蛋白質(zhì)的降解工作,整個(gè)作用過程就完成了。
PROTACs在整個(gè)過程中起到類似“催化”的作用,單個(gè)的PROTAC能夠在整個(gè)細(xì)胞重復(fù)執(zhí)行其捕獲和釋放功能,只需要少量的劑量即可生效。
PROTACs 的出現(xiàn)也讓研究人員提出了解決非常頑固的疾病的可能性。 蛋白質(zhì)降解藥物有望用于那些多年來“無法摧毀”的目標(biāo):致癌的蛋白質(zhì)如MYC蛋白,或阿茲海默癥治療過程正在解決的tau蛋白質(zhì)。
前景大好,引發(fā)“淘金熱”
PROTAC這個(gè)概念最早出現(xiàn)在1999年。
1999年,生物技術(shù)公司Proteinix的兩位科學(xué)家——John Kenten、Steven Roberts申請了一項(xiàng)專利,是對PROTAC類分子的最早公開描述。但內(nèi)部多有批評其將藥物復(fù)雜化,公司沒有太多熱情,并未繼續(xù)研發(fā)。
2001年,泛素連接酶的研究中處于領(lǐng)先地位的 Raymond Deshaies 和 Craig Crews聯(lián)合研究,隨后發(fā)表展出第一個(gè)PROTAC,Protac-1成功實(shí)現(xiàn)了非洲爪蟾蛙卵提取物中與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)METAP2的降解,但Protac-1 在人體細(xì)胞中活性很低,還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一種藥物。
2012年,Craig Crews 提出了一種用于VHL腫瘤抑制基因的小分子,PROTACs 在人體內(nèi)活性提高。至此,大家開始相信PROTACs真的可以成為藥物。
2015年,Jay Bradner、Alessio Ciulli 和Craig Crews三個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了五篇論文,描述了具有藥物活性的PROTACs小分子,證實(shí)這些蛋白質(zhì)降解劑在細(xì)胞、小鼠的人源腫瘤中均起作用。
Craig Crews 將PROTAC與VHL連接,將幾種蛋白質(zhì)水平降低至10%;
Jay Bradner將PROTAC 與cereblon結(jié)合,以降低致癌蛋白水平;
Alessio Ciulli則利用VHL作為連接酶,降低致癌蛋白水平。
小分子PROTACs研發(fā)熱潮就此爆發(fā)!
這是一個(gè)新的領(lǐng)域,前景非常樂觀。
2014年,科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn),世界上最暢銷的藥物之一——治療骨髓瘤的藥物Revlimid的作用原理與蛋白質(zhì)降解劑相似,Revlimid 可以降解兩種以前無法觸達(dá)的蛋白質(zhì)。
多家公司的內(nèi)部分析表明,PROTACs 可溶性優(yōu)異,能夠滲透進(jìn)入細(xì)胞,可以口服,并且能夠抵抗代謝過程的降解,甚至有些可以跨越血腦屏障。
潛在龐大的應(yīng)用場景使得大量公司涌入這一領(lǐng)域。值得一提的是,這些領(lǐng)域的先驅(qū)科學(xué)家們,也紛紛下場,或組建自己的公司,或加入大型制藥公司領(lǐng)導(dǎo)相關(guān)項(xiàng)目。
誰能淘得第一桶金?
眾多企業(yè)涌入,但誰能淘得第一桶金呢?
由于這一領(lǐng)域競爭非常激烈, 很多公司沒有透露它們研究的靶標(biāo)。然而,從幾個(gè)公開的靶標(biāo)中我們也能一窺這一技術(shù)的潛力。
1
初創(chuàng)崛起:ARVINAS首次將新療法推向人類臨床
由 Craig Crews創(chuàng)建的專注于開發(fā)基于蛋白質(zhì)降解的新藥的生物技術(shù)公司Arvinas 聲名卓著,2013年成立,2018年順利在納斯達(dá)克上市。
Arvinas 是目前在靶向蛋白降解領(lǐng)域進(jìn)展最靠前的公司,研發(fā)管線專注于針對腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括前列腺癌、乳腺癌、阿爾茲海默癥、帕金森等。
▲Arvinas在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品管線
在腫瘤領(lǐng)域,
昨日(3月26日),Arvinas 宣布旗下用于治療前列腺癌的靶向蛋白降解劑ARV-110在一期臨床中啟動患者給藥,這是靶向蛋白降解劑這一新療法模式第一次進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)!
Arvinas還計(jì)劃在今年啟動使用ARV-471治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)。
▲Arvinas在神經(jīng)領(lǐng)域的產(chǎn)品管線
在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域,
Arvinas 在開發(fā)能夠穿越血腦屏障的靶向tau蛋白的化合物(治療阿爾茲海默癥)方面取得了進(jìn)展。該公司同時(shí)在開發(fā)靶向α-突觸核蛋白的靶向降解劑,用于治療帕金森病。
除了Arvinas,還有多家初創(chuàng)公司投身這一領(lǐng)域,且備受資本青睞。
C4 Therapeutics,2015年成立,由丹娜法伯癌癥研究所的Jay Bradner博士等多位科學(xué)家共同創(chuàng)立,正在開發(fā)一種名為Degronimid靶向蛋白降解劑。2016年獲得7300萬美元A輪融資。
Kymera Therapeutics,2016年成立,于2018年11月宣布完成6500萬美元B輪融資。融資將支持該公司技術(shù)平臺的首個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段,并推動公司在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)方面的產(chǎn)品管線發(fā)展。在去年的美國血液學(xué)會年會上發(fā)布了 IRAK4 降解劑的臨床前數(shù)據(jù),并且計(jì)劃在2020年上半年將這一項(xiàng)目推進(jìn)臨床期。
Cedilla Therapeutics,2017年成立,于2018年4月宣布獲得5600萬美元A輪融資,全力推進(jìn)蛋白降解藥物的研發(fā)。
“2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時(shí)期?!盋4 Therapeutics公司的首席執(zhí)行官Andrew Phillips博士說。
2
大型醫(yī)藥公司:投入大量資源內(nèi)部研發(fā)
除了專注于這一領(lǐng)域的初創(chuàng)公司外,不少大型醫(yī)藥公司在這一領(lǐng)域有內(nèi)部研發(fā),且研發(fā)的靶向降解劑也接近進(jìn)入臨床開發(fā)階段。比如諾華、安進(jìn)、默沙東等。
諾華蛋白降解研發(fā)小組的領(lǐng)導(dǎo)人是曾任職于丹納-法伯癌癥研究所的Jay Bradner,他也是C4 Therapeutics 公司的創(chuàng)始人之一。Jay Bradner于2016年加入諾華,擔(dān)任研發(fā)總監(jiān)。
據(jù)其透露,諾華生物醫(yī)學(xué)研究中心(NIBR)的科學(xué)家們已經(jīng)成功針對40多個(gè)靶標(biāo)誘發(fā)靶向降解,其中很多靶標(biāo)曾經(jīng)被認(rèn)為不可成藥。
除此之外,諾華尚未透露靶標(biāo)的靶向降解劑在今年晚些時(shí)候也將進(jìn)入臨床期。
2015年P(guān)ROTACs引發(fā)的熱潮之后,已經(jīng)離開該領(lǐng)域的Raymond Deshaies發(fā)表了一篇評論文章,宣稱PROTACs有潛力成為一個(gè)重要的新藥物類別,可能超過有史以來最熱門的兩個(gè)藥物開發(fā)領(lǐng)域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體。“淘金熱來了!” Deshaies當(dāng)時(shí)寫道。他說,自此,“淘金熱”只會加劇。
2017年,Deshaies加入安進(jìn),擔(dān)任安進(jìn)全球研發(fā)高級副總裁,負(fù)責(zé)在該領(lǐng)域的工作。
Deshaies透露,安進(jìn)在培養(yǎng)細(xì)胞和動物中都有一種PROTAC有效,可以對抗一種不知名的高價(jià)值癌癥靶點(diǎn),這種靶點(diǎn)在歷史上一直很難結(jié)合。
Deshaies 聲稱有PROTACs在小鼠大腦中降解tau蛋白的活體證據(jù)——將其tau蛋白降解劑直接注射到小鼠海馬體內(nèi),tau蛋白水平降低了50%。
3
巨頭+初創(chuàng):外部合作共贏
除了進(jìn)行內(nèi)部研發(fā),大型生物制藥公司還采取“重金投資”于外部合作的方式,進(jìn)軍靶向蛋白降解領(lǐng)域。
2015年4月,默沙東宣布與Arvinas簽訂了一項(xiàng)價(jià)值4.34億美元的合作研發(fā)協(xié)議,旨在搶占靶向蛋白降解領(lǐng)域的制高點(diǎn)。
2018年1月,輝瑞與Arvinas簽署協(xié)議,使用Arvinas專有的PROTAC 平臺,研發(fā)可降解致病細(xì)胞蛋白的小分子療法。旨在降解多個(gè)治療領(lǐng)域的幾種關(guān)鍵致病蛋白。Arvinas將獲得高達(dá)8.3億美元的前期付款和潛在的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。此外,Arvinas將有權(quán)獲得由此次合作產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的全球銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
2018年4月,GSK與Kymera Therapeutics達(dá)成為期兩年的研發(fā)合作協(xié)議,將利用基于小分子的靶向蛋白降解和相關(guān)建庫技術(shù)開發(fā)創(chuàng)新藥物。
2019年1月,Biogen 與C4 Therapeutics達(dá)成合作,共同開發(fā)治療阿茲海默病和帕金森病的靶向蛋白降解療法。根據(jù)合作協(xié)議,C4T獲得的預(yù)付款和根據(jù)未來里程碑獲得的后續(xù)付款可高達(dá)4.15億美元,同時(shí)可獲得潛在產(chǎn)品銷售額分成。
同期(2019年1月),羅氏 與C4 Therapeutics 擴(kuò)展了已有的研發(fā)協(xié)議,C4 Therapeutics 將為羅氏開發(fā)基于靶向蛋白降解的抗癌新藥,預(yù)計(jì)能從羅氏獲得超9億美元的里程碑付款。
可以看到,蛋白質(zhì)降解是生物制藥公司非常感興趣的一個(gè)領(lǐng)域,他們期待通過合作研發(fā)來確定這種療法在多個(gè)領(lǐng)域的潛在適用性。
Arvinas總裁兼CEO John Houston博士表示:“我們處于下一波革新的邊緣,這將是激動人心的一幕。我想您過去曾在RNAi和CRISPR身上看到過創(chuàng)新的浪潮,而我認(rèn)為蛋白質(zhì)降解將成為下一波浪潮?!?/p>
或許不遠(yuǎn)的未來,我們將見證一個(gè)新“重磅炸彈”療法的誕生。